Нацеливание на структуры РНК с помощью небольших молекул

Nature Reviews Drug Discovery, том 21, страницы 736–762 (2022 г.) Процитировать эту статью

53 тыс. доступов

36 цитат

102 Альтметрика

Подробности о метриках

РНК принимает трехмерные структуры, которые определяют различные функциональные роли в биологии человека и дисфункции при заболеваниях. Активно разрабатываются подходы к терапевтическому нацеливанию структур РНК с использованием малых молекул, чему способствуют ключевые достижения в этой области, включая разработку вычислительных инструментов, которые предсказывают эволюционно консервативные структуры РНК, а также стратегий, которые расширяют способ действия и облегчают взаимодействие с клеточными механизмами. Существующие малые молекулы, нацеленные на РНК, используют целый ряд механизмов, включая управление сплайсингом, действуя как молекулярный клей с клеточными белками (такими как бранаплам и одобренный FDA рисдиплам), ингибирование трансляции неперекачиваемых белков и дезактивацию функциональных структур в некодирующих РНК. Здесь мы описываем стратегии идентификации, проверки и оптимизации малых молекул, нацеленных на функциональный транскриптом, и намечаем план продвижения этих агентов на следующее десятилетие.

Первые доказательства того, что РНК можно нацелить на терапевтическое воздействие, были предоставлены открытием стрептомицина в 1944 году (ссылка 1) и последующей идентификацией бактериальной рибосомы, макромолекулярного комплекса РНК-белок, как клеточной мишени природного продукта2. Дальнейшее понимание было получено 20 лет спустя, когда была опубликована первая последовательность нуклеиновой кислоты и структура РНК — тРНК, несущая аланин (тРНКАла) —3. Ключом к пониманию роли тРНК в трансляции была ее трехмерная складка, необходимая для аминоацилирования и, следовательно, декодирования последовательности мРНК в белок. Открытие каталитических РНК4,5 расширило химические функции РНК далеко за пределы кодирования белков и декодирования мРНК.

Последовательность человеческого генома еще больше усилила вклад РНК в биологию: наблюдалось гораздо меньше канонических открытых рамок считывания (ORF), чем ожидалось6. Действительно, сложность организма коррелирует не с количеством ORF, а с количеством и разнообразием некодирующих (nc)РНК6, которые участвуют в эпигенетической регуляции7 и регулируют экспрессию генов8, особенно во время развития. Кроме того, полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) определили биологические пути, которые нарушаются при заболевании, выяснив потенциальные терапевтические мишени, как РНК, так и белки. Такие данные можно использовать для создания парадигмы «от стола к постели», в которой небольшие молекулы связываются со структурированными РНК и деактивируют их: геном пациента можно секвенировать и сравнивать с GWAS для выявления неисправной РНК. Таргетная терапия свяжет функциональную структуру внутри РНК и замкнет пути заболевания.

Многообещающие терапевтические стратегии воздействия на РНК включают антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), редактирование генов CRISPR и небольшие молекулы, распознающие структуры РНК. ASO и редактирование CRISPR оказали неоценимую помощь в области химической биологии. Однако внедрение этих технологий в клинику было затруднено из-за трудностей с доставкой и значительными побочными реакциями9,10. Малые молекулы представляют собой важную альтернативу с потенциалом биодоступности при пероральном приеме и проникновения через гематоэнцефалический барьер, особенно с учетом богатых знаний в области медицинской химии, благодаря которым физико-химические свойства могут быть систематически оптимизированы для улучшения фармакокинетики и эффективности.

Было идентифицировано несколько небольших молекул, связывающих структуры РНК, которые проявляют различные способы действия (MOA): от простого связывания до прямого расщепления и рекрутирования эндогенных нуклеаз (индуцированная близость). Было продемонстрировано, что эти молекулы модулируют различные биологические процессы, такие как ингибирование бактериальной и вирусной трансляции (рибоцил и рибопереключатель в Escherichia coli11, производные 2-аминобензимидазола и внутренний сайт входа в рибосому гепатита С (IRES)12); ингибирование трансляции мРНК (синуклеозид и α-синуклеин13); содействие альтернативному сплайсингу пре-мРНК (рисдиплам14 и бранаплам15 и выживанию мотонейрона 2 (SMN2)); и ингибирование биогенеза микроРНК (миРНК) (конъюгат спермин-амидин и предшественник миР-37216).